Los investigadores confían en los avances tecnológicos para cambiar el rumbo de la batalla contra la ELA

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), una enfermedad mortal caracterizada por la disfunción muscular resultante de la degradación de las neuronas motoras, fue descrita por primera vez en 1824 por el científico escocés Sir Charles Bell.1 En ese momento, Bell y los neurólogos contemporáneos aún no habían nombrado la enfermedad, ni si hubieran definido claramente sus límites diagnósticos y clínicos. No fue hasta 1874 que el neurólogo francés Jean-Martin Charcot describió exhaustivamente la enfermedad y puso un nombre a la colección de síntomas que, en ocasiones, parecían ser el resultado de trastornos completamente diferentes.

Síntomas de la esclerosis lateral amiotrófica

“Amiotrófica” se refiere a la atrofia muscular observada en la enfermedad, mientras que “esclerosis lateral” se refiere a la esclerosis observada en los tejidos nerviosos de la médula espinal lateral. A medida que la enfermedad avanza, las neuronas motoras inferiores (LMN) y las neuronas motoras superiores (UMN) se degradan, y los pacientes experimentan una debilidad y atrofia muscular cada vez mayores, y finalmente pierden la capacidad de hablar, tragar y respirar. Las opciones de tratamiento son limitadas y no hay cura.

El inicio de la ELA generalmente ocurre de dos formas; “inicio en las extremidades”, en el que la enfermedad comienza con debilidad en las extremidades, y “inicio bulbar”, caracterizado por dificultad para hablar o tragar. La enfermedad tiene un fuerte componente hereditario, ya que hasta el 10 % de los casos se transmiten genéticamente a través de mutaciones genéticas dominantes (denominada ELA familiar). Los casos restantes se denominan ELA esporádica y pueden deberse a una serie de mutaciones genéticas diferentes que, por lo general, son distintas de las observadas en la ELA familiar. La variedad de mutaciones que conducen al mismo resultado fenotípico implica que la ELA puede ser causada por múltiples mecanismos. Por el contrario, un genotipo puede dar lugar a múltiples fenotipos. Si bien se han implicado muchos genes en la ELA, aún no se ha descubierto una causa discreta de la enfermedad.

Tratamientos de esclerosis lateral amiotrófica

Las opciones de tratamiento para la ELA son extremadamente limitadas, pero los avances tecnológicos están ayudando a arrojar luz sobre nuevas estrategias terapéuticas.

La ELA es la enfermedad de la neurona motora más común, con una prevalencia de 5,4 por 100 000 en Europa y 3,4 por 100 000 en América del Norte. Si bien los hombres tienen una probabilidad levemente mayor de desarrollar ELA que las mujeres, no hay diferencia en la mediana de supervivencia; los pacientes suelen sucumbir dentro de los 2 a 4 años posteriores al inicio de los síntomas. A pesar de más de un siglo de investigación y decenas de ensayos clínicos, las opciones de tratamiento siguen siendo extremadamente limitadas y se centran principalmente en la calidad de vida y los cuidados paliativos. Se ha demostrado que solo dos tratamientos aprobados por la FDA, riluzol y edaravone, ralentizan moderadamente la progresión. Sin embargo, ninguno de estos medicamentos se dirige a los factores específicos de la ELA y cada uno prolonga la vida solo varios meses.

Con los avances tecnológicos en campos como la secuenciación de próxima generación y el perfilado ómico, los fundamentos genéticos de la ELA se han vuelto más claros en los últimos años. Esto ha permitido el desarrollo de terapias dirigidas, incluidas las terapias génicas, a medida que se revelan objetivos potenciales. El gen SOD1 en particular ha recibido una importante atención de la investigación, ya que fue el primer gen que se encontró asociado con la ELA. SOD1 ha sido objeto de oligonucleótidos antisentido (actualmente en ensayo clínico de fase III), silenciamiento mediado por virus adenoasociados y NU-9, un compuesto novedoso informado por el Dr. P. Hande Ozdinler de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern. 2,3 En su estudio, 3 que analizó en un recientewebinar , se demostró que NU-9 mejora la salud de las UMN de la enfermedad y fue más eficaz en modelos de ratón que las terapias para la ELA aprobadas por la FDA.

Los avances en los sistemas modelo, como los ratones, también han brindado a los investigadores una mayor comprensión de la fisiopatología de la ELA. La Dra. Jasna Kriz, profesora del Departamento de Psiquiatría y Neurociencias de la Universidad Laval de Quebec, ha dedicado gran parte de su carrera a encontrar mejores formas de estudiar enfermedades que afectan al cerebro, como la ELA. La Dra. Kriz informó recientemente sobre el trabajo de su grupo relacionado con la proteína ácida fibrilar glial (GFAP), un sello distintivo de enfermedades degenerativas como la ELA. 4 Su grupo desarrolló modelos de ratones transgénicos para expresar GFAP marcado con luciferasa, lo que permiteImágenes por bioluminiscencia. Usando imágenes ópticas, el Dr. Kriz pudo observar cómo GFAP estaba involucrado en la patogénesis temporal de la propagación de la ELA. Modelos avanzados como estos permitirán a los investigadores continuar obteniendo información sobre la ELA e identificando objetivos terapéuticos.

Si bien las terapias efectivas para la ELA y la comprensión profunda de su patogénesis siguen siendo difíciles de alcanzar, los avances en la tecnología y los sistemas modelo, así como los investigadores dedicados y los recientes aumentos en la financiación, dan esperanza de que el futuro cercano sea prometedor.

  1. Rowland, LP. Cómo la esclerosis lateral amiotrófica obtuvo su nombre. Arco Neurol. 2001, 58, 3. 512-515.
  2. Amado, DA; Davidson, BL. Terapia génica para la ELA: una revisión. Mol Ther. 2021, 29, 12. 3345-3358.
  3. Genc, ​​B; Gautama, M; Helmold, B; et al. NU-9 mejora la salud de las neuronas motoras superiores de ratón hSOD1G93A in vitro , especialmente en combinación con riluzol o edaravone. Sci Rep. 2022, 12, 5383.
  4. Keller, AF; Grava, M.; Kriz, J. Imagen en vivo de la patogenia de la esclerosis lateral amiotrófica: el inicio de la enfermedad se caracteriza por la inducción marcada de GFAP en las células de Schwann. Glia. 2009, 57, 10. 1130–1142.

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