El ARN viral diseñado da impulso a la investigación de enfermedades neurológicas

En los últimos años, el potencial terapéutico del ácido ribonucleico (ARN) se ha convertido en el centro de atención, y la investigación en esta área ahora está prosperando. Se han autorizado y aprobado varias terapias basadas en ARN, incluidas algunas de las primeras vacunas contra el COVID-19, y muchas más están actualmente en preparación.

Aunque la mayoría de las aprobaciones de medicamentos de ARN solo se han producido en los últimos 10 años, los investigadores han estado investigando la estructura y las diversas funciones de estas macromoléculas versátiles durante décadas. Por ejemplo, los científicos del laboratorio del Dr. Jeffrey Kieft (Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado) han pasado casi 20 años explorando cómo los ARN virales interactúan, controlan y manipulan la maquinaria celular.

El Dr. Kieft describe los virus como un «cofre del tesoro de ARN biológicamente activos» que se pueden estudiar y de los cuales podemos aprender lecciones fundamentales básicas. Utilizando tecnologías como la cristalografía de rayos X y, más recientemente, la microscopía crioelectrónica, ha podido caracterizar los complejos ARN-proteína y obtener una comprensión más profunda de la estructura tridimensional de los diferentes ARN.

Una nueva tecnología para regular el transcriptoma

Algunos de los trabajos recientes de su laboratorio exploraron un fenómeno observado en los flavivirus, como el Zika y el virus del Nilo Occidental, donde una estructura dentro de su región 3ʹ no traducida (UTR) les permite resistir la degradación por una exoribonucleasa después de la infección de un huésped.

Esta observación llevó al equipo a considerar si podían diseñar estos ARN resistentes a exonucleasas (xrRNA) para retardar la descomposición del ARNm en una célula humana. Tal estrategia podría resultar potencialmente útil para tratar enfermedades causadas por una expresión génica insuficiente, por ejemplo, la atrofia muscular espinal (SMA). En la AME, una mutación en el gen SMN1 conduce a una expresión demasiado baja de la proteína de supervivencia de la neurona motora (SMN), que es fundamental para el correcto funcionamiento y mantenimiento de las neuronas motoras.

Al desacelerar la descomposición del ARNm objetivo, el Dr. Kieft ve la oportunidad de administrar su abundancia dentro del transcriptoma. “Para este tipo de enfermedades, si solo tuviera más producto proteico, podría ser una forma de curar o prevenir la enfermedad”, dijo.

Utilizando nuevos procesos de ingeniería, el equipo logró «unir» múltiples ARN estructurados para generar ARNm resistentes a la degradación que también eran eficientes en la traducción. Sus estructuras de xrRNA modificadas luego se instalaron con éxito en mRNA en levadura, donde aumentaron la producción de proteínas 30 veces en comparación con los controles no modificados o mutados.

Potencial Terapéutico

Mirando hacia el futuro, el Dr. Kieft dice que los xrRNA modificados podrían potencialmente diseñarse para reconocer objetivos específicos, vincularse con ellos y crear la protección, de modo que los investigadores puedan aumentar la proporción del objetivo sin cambiar la cantidad que se crea. El enfoque tiene la ventaja de ser menos disruptivo para la célula huésped que el aumento no natural del ARNm, y la precisión con la que se puede diseñar el ARNxr ofrece el potencial para apuntar a múltiples ARN a la vez, y posiblemente incluso permitir un ajuste fino al administrar con precisión la tasa de decadencia. El Dr. Kieft ve esta aplicación como una herramienta de investigación potencialmente poderosa para los neurocientíficos, y tal vez incluso la base para terapias en un futuro más lejano.

Para obtener más información sobre el trabajo del Dr. Kieft y el estudio de las estructuras del ARN viral, lea el documento técnico completo.

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