Investigación sobre la enfermedad de Alzheimer: ¿Qué hay en el horizonte?

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Han pasado más de 100 años desde que el Dr. Alois Alzheimer describió por primera vez la condición cada vez más grave de pérdida de memoria, cambios en la personalidad y trastornos del sueño de un paciente como un «proceso de enfermedad grave peculiar de la corteza cerebral». Su informe se refirió a placas distintivas y ovillos neurofibrilares en la histología del cerebro, que ahora se consideran como las características neuropatológicas fundamentales de la enfermedad de Alzheimer. En el siglo transcurrido desde entonces, los investigadores han trabajado asiduamente para comprender la fisiopatología subyacente de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, la naturaleza multifactorial de la enfermedad ha significado que el desarrollo de medicamentos para retrasar o detener la progresión de la enfermedad ha demostrado ser un desafío, sin curas actuales y solo una terapia aprobada por la FDA disponible. Si bien aún se desconoce mucho sobre el funcionamiento del cerebro humano, los avances en las plataformas de automatización, imágenes, secuenciación y análisis han revolucionado la forma en que los científicos pueden estudiar las complejidades de la neurodegeneración. Para conmemorar el Día Mundial del Alzheimer, hemos destacado varios avances interesantes en la investigación de la enfermedad de Alzheimer que podrían facilitar el descubrimiento y desarrollo de nuevas terapias. La pantalla CRISPR identifica los reguladores de la proteína Tau relacionada con el Alzheimer En la enfermedad de Alzheimer, la proteína tau se modifica extensamente después de la traducción, se separa de los microtúbulos y finalmente se agrega para formar ovillos neurofibrilares. Por tanto, existe un gran interés en identificar dianas que regulen la expresión o degradación de tau. En un estudio reciente, un equipo de investigadores de los Institutos Novartis para la Investigación Biomédica y Vertex Pharmaceuticals con sede en EE. UU. realizó una pantalla CRISPR de todo el genoma para identificar las vías de proteínas que modulan los niveles de proteína tau en las neuronas. Los investigadores primero emplearon una estrategia de detección agrupada CRISPR imparcial de alto rendimiento utilizando una línea celular de neuroblastoma SH-SY5Y para identificar reguladores positivos y negativos de los niveles de proteína tau. A continuación, se validaron varios genes candidatos en neuronas excitatorias humanas. Usando este enfoque, los investigadores identificaron genes y vías involucradas en la modulación de tau, incluyendo enzimas modificadoras de la cromatina, miembros de la vía de neddilación y ubiquitina, y componentes de la vía mTOR. La validación adicional in vivo de la proteína 1 de la esclerosis tuberosa (TSC1), un componente crítico de la vía mTOR, demostró que regula negativamente los niveles de tau en las neuronas y en el cerebro. Al comentar sobre su trabajo, los investigadores dijeron: «Proporcionamos un recurso útil que ha identificado vías y genes candidatos que modulan los niveles generales de proteína tau en las neuronas y podría ayudar en la identificación futura de nuevas terapias para la EA». Grandes posibilidades de los miARN en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas Para ayudar a tomar decisiones sobre el diagnóstico y el pronóstico de las enfermedades neurodegenerativas, los investigadores están trabajando para identificar biomarcadores confiables del estado de la enfermedad. Los microARN (miARN) abundan en el sistema nervioso central y se ha demostrado que contribuyen a muchos procesos, incluido el desarrollo y la plasticidad del cerebro. Curiosamente, se ha demostrado que los miARN están desregulados en los tejidos cerebrales post mortem para diversas tauopatías, y en la enfermedad de Alzheimer estas alteraciones se observan tanto en el cerebro como en los fluidos circulantes. En un estudio reciente, la Dra. Brigid Ryan, que trabaja en el Centro de Investigación del Cerebro de la Universidad de Auckland, utilizó tecnología de secuenciación de ARN pequeño para investigar los perfiles de miARN en plasma en un modelo de tauopatía en ratones . El objetivo era caracterizar posibles biomarcadores de enfermedades neurodegenerativas en las etapas presintomáticas de la enfermedad. El estudio identificó varios miARN que podrían diferenciar ratones tauopáticos en comparación con controles sanos. Los investigadores concluyeron que, aunque era necesaria una mayor confirmación de estos hallazgos preliminares, tener pequeños biomarcadores de ARN en las fases presintomáticas puede ayudar al campo de la medicina personalizada a aumentar la eficacia de posibles intervenciones médicas y preventivas. Synaptotagmin 7: un jugador clave en la función y plasticidad sináptica Otra área activa de investigación de la enfermedad de Alzheimer es la transmisión sináptica y el ciclo de vesículas sinápticas. Ha surgido interés en estos procesos porque se ha observado disfunción en la transmisión sináptica en una variedad de condiciones neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer. El ciclo de vesículas sinápticas es un proceso altamente regulado y reproduciblemente repetido que ocurre en las neuronas del cerebro humano. Numerosas proteínas están involucradas, incluida la familia de proteínas sinaptotagmina (SYT). Una isoforma de SYT, SYT7, se expresa mucho en el cerebro, pero hasta hace poco se pensaba que no desempeñaba un papel importante en el ciclo de vesículas sinápticas. Sin embargo, trabajos recientes han sugerido que SYT7 está involucrado en múltiples modos de liberación de vesículas sinápticas. Teniendo en cuenta el debate sobre la función de SYT7 en las neuronas, el Dr. Jason Vevea, del laboratorio del investigador del HHMI, el Dr. Edwin Chapman de la Universidad de Wisconsin-Madison, se dispuso a volver a examinar la función exacta y la localización de SYT7 en las sinapsis del hipocampo . . “El objetivo para nosotros era identificar exactamente cómo SYT7 influye en el ciclo de vesículas sinápticas y los mecanismos detrás de él”, dijo. Usando herramientas de imágenes ópticas y técnicas novedosas, descubrió que SYT7 controla múltiples modos de exocitosis y plasticidad de vesículas sinápticas, en parte, mediante la mejora del acoplamiento de vesículas sinápticas dependiente de la actividad. También descubrió que la localización, el tráfico y la estabilidad de SYT7 en la membrana plasmática axonal dependen del procesamiento por la γ-secretasa. Este fue un hallazgo sorprendente para el Dr. Vevea y un área que espera explorar más a fondo. «Es un futuro ajetreado, lo que significa que es un futuro brillante, y la implicación potencial de SYT7 en una enfermedad degenerativa realmente nos brinda un mecanismo potencial de por qué las personas podrían tener deterioro cognitivo», dijo. Descubra más avances en el campo de la investigación de enfermedades neurodegenerativas en nuestra biblioteca de neurociencia.
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