La α-bungarotoxina radiomarcada arroja luz sobre el papel de los receptores neuronales de acetilcolina nicotínicos

Una familia de proteínas que se ha implicado en diversas afecciones neurológicas es la familia del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR). Estas proteínas de canales iónicos dependientes de ligandos pentaméricos se expresan ampliamente en los sistemas nerviosos central y periférico y se activan mediante la unión de acetilcolina (ACh).

Los nAChR se han relacionado con la enfermedad de Alzheimer y Parkinson, la dependencia de sustancias, la adicción, la depresión y algunos trastornos inmunológicos. Por lo tanto, descifrar el papel exacto de los nAChR en cada una de estas condiciones podría ser útil para comprender mejor la patología de la enfermedad y abrir posibles vías para la intervención terapéutica.

Hasta la fecha, se han identificado diecisiete subunidades diferentes de nAChR en mamíferos, incluidas 10 subunidades α (α1–10), cuatro β (β1–4), γ, δ y ε. De estos, algunos han sido estudiados más extensamente que otros. Por ejemplo, los nAChR α7 homoméricos y α4β2 heteroméricos son las subunidades más investigadas. Se expresan predominantemente en el cerebro humano y se ha demostrado que contribuyen a la patogenia de trastornos neurológicos como la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia. Su expresión también se ha relacionado con la adicción a la nicotina y los comportamientos inducidos por la nicotina.

Otros estudios ahora están comenzando a delinear roles para otros subtipos de nAChR. Por ejemplo, la subunidad α9 se ha implicado en la modulación de la fisiopatología del dolor neuropático, mientras que la subunidad α7 ha recibido atención en las áreas de dolor e inflamación debido a su expresión en células no neuronales del sistema inmunitario.

Herramientas para estudiar nAChR

Debido a la gran diversidad de subtipos de nAChR, puede ser difícil dilucidar la función exacta y la localización subcelular de nAChR particulares. Para abordar esto, se han utilizado una variedad de toxinas de algas, plantas y animales, que se sabe que inhiben la acción de la ACh en el receptor, para atacar los nAChR. Estos antagonistas naturales se utilizan ampliamente en la investigación como una herramienta para explorar los mecanismos moleculares de unión a ligandos en los subtipos neuronales de nAChR.

Una de esas toxinas es la α-bungarotoxina , que es una toxina peptídica de 74 aminoácidos aislada del veneno de la serpiente krait anillada, Bungarus multicinctus . Cuando se etiqueta con 125 I, se puede usar para cuantificar los nAChR. Por ejemplo, investigadores de la Universidad de California utilizaron α-bungarotoxina radiomarcada para investigar los efectos de la exposición a los componentes del humo del cigarrillo en los nAChR en roedores adultos y adolescentes. 1 En otro estudio, un equipo colaborativo de investigadores utilizó α-bungarotoxina radiomarcada para explorar los efectos moduladores de un panel de flavonoides en la función de los nAChR α7, con el objetivo de identificar compuestos con posibles propiedades terapéuticas. 2

Relevancia terapéutica de la focalización en los nAChR

La carga mundial de trastornos neurológicos continúa aumentando y para muchas personas afectadas, el panorama puede ser sombrío. Muchas condiciones siguen siendo incurables o carecen de tratamientos modificadores de la enfermedad.

Debido a que las enfermedades neurológicas también suelen ser de naturaleza muy heterogénea, las empresas de descubrimiento de fármacos pueden ser extremadamente desafiantes. Por lo tanto, se necesitan con urgencia avances para comprender mejor la fisiopatología subyacente de ciertos trastornos neurológicos e identificar objetivos adecuados para el descubrimiento de fármacos.

Dadas sus funciones potenciales en el desarrollo y la progresión de la enfermedad, los nAChR se han convertido en objetivos terapéuticos importantes para los esfuerzos de descubrimiento de fármacos neurológicos. Debido a la gran diversidad de subtipos de nAChR, la α-bungarotoxina radiomarcada se ha convertido en una herramienta experimental útil para estudiar las propiedades de los nAChR.

Referencias:

  1. Cano M, Reynaga D, Belluzzi J, Loughlin S, Leslie F. La exposición crónica al extracto de humo de cigarrillo aumenta la unión del receptor nicotínico en ratas adultas y adolescentes. Neurofarmacología. 2020;181:108308.
  2. Shabbir W, Yang K, Sadek B, Oz M. La apigenina y los flavonoides relacionados estructuralmente potencian alostéricamente la función de los receptores de acetilcolina nicotínicos α7 humanos expresados ​​en células SH-EP1. Células. 2021;10(5):1110.
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