Los investigadores identifican un nuevo compuesto inmunoterapéutico dirigido a la vía clave del cáncer

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a inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento del cáncer y ha demostrado ser fundamental en el campo de la investigación oncológica. Entre varios enfoques inmunoterapéuticos que se han seguido, la inhibición de la vía PD-1 (proteína 1 de muerte celular programada)/PD-L1 ha ganado una mayor atención en los últimos años y ha mostrado un éxito clínico emocionante en una variedad de cánceres humanos. En circunstancias normales, las interacciones entre PD-1 y su ligando PD-L1 pueden detener o limitar la respuesta del sistema inmunitario a las células humanas y suprimir la actividad inflamatoria de las células T. Esto asegura que el sistema inmunológico solo se active bajo ciertas condiciones, minimizando la posibilidad de inflamación autoinmune. En ciertos tipos de cáncer, este mecanismo de protección es revisado por las células tumorales. Estas células sobreexpresan PD-L1, lo que lleva a la inhibición de las células T citotóxicas al unirse al receptor PD-1 en las células T activadas y la subsiguiente evasión de una respuesta inmune. Por lo tanto, interferir con esta interacción es un enfoque inmunoterapéutico atractivo para tratar el cáncer. Hasta la fecha, los únicos inhibidores de puntos de control inmunitarios aprobados por la FDA que se dirigen a la vía PD-1/PD-L1 son los anticuerpos monoclonales (mAb). Estos incluyen tres dirigidos a PD-1 (pembrolizumab, nivolumab y cemiplimab) y tres dirigidos a PD-L1 (atezolizumab, avelumab y durvalumab). Si bien ciertos pacientes responden a estas terapias, los medicamentos con anticuerpos tienen algunos inconvenientes naturales, como una biodisponibilidad oral deficiente, una permeabilidad deficiente de los tejidos tumorales, eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario y costos médicos elevados. Los esfuerzos recientes se han centrado en el desarrollo de inhibidores de molécula pequeña como un enfoque alternativo para atacar terapéuticamente PD-1 o PD-L1. En comparación con los mAbs, las moléculas pequeñas pueden proporcionar una mayor biodisponibilidad oral, bioeficiencia y una actividad de vida media más corta. Pero los inhibidores efectivos de molécula pequeña dirigidos a PD-1/PD-L1 actualmente son limitados o aún no han llegado a la clínica. Nuevo compuesto regula la interacción PD-1/PD-L1 Un grupo de investigadores con sede en China diseñó y sintetizó recientemente un conjunto de nuevos derivados de ftalimida como posibles inhibidores de moléculas pequeñas contra la vía PD-1/PD-L1. Su estudio identificó un compuesto, denominado P39, que inhibía con éxito PD-1/PD-L1 y mejoraba la eficacia de las células inmunitarias para eliminar el cáncer. El equipo primero sintetizó más de 40 derivados de ftalimida y probó sus actividades inhibidoras utilizando un ensayo TR-FRET, donde se leyó la intensidad fluorescente con un lector de placas EnVision® . En general, el P39 se identificó como el compuesto principal más prometedor con un valor IC 50 de 8,9 nmol/L. Una serie de ensayos celulares indicó que P39 inhibió significativamente la interacción de la proteína PD-1/PD-L1 y mejoró la citotoxicidad de las PBMC hacia las células cancerosas. En un modelo de ratón, en el que se administró P39 diariamente mediante inyección intraperitoneal durante cuatro semanas, el compuesto inhibió el crecimiento tumoral en un 54,9 % cuando se administró en dosis bajas (10 mg/kg) y en un 68,3 % cuando se administró en dosis más altas (25 mg/kg). ). En un modelo de ratón humanizado adicional, el crecimiento tumoral se inhibió en un 66,2 % y un 79 % después de 12 días de administración de dosis baja y alta, respectivamente. Para explorar el mecanismo antitumoral de P39, el equipo analizó tejidos tumorales de ratones tratados con P39 mediante citometría de flujo. Los tejidos se digirieron en células individuales y se lavaron, luego se bloquearon usando anticuerpos anti-CD16/CD32 y se tiñeron con colorante de viabilidad fijable. A continuación, las células se tiñeron con los anticuerpos CD45, CD3, CD8, CD4, IFNγ y GranzymeB y se lavaron con tampón de tinción celular de BioLegend . El análisis reveló un aumento en la proporción de células T CD8+ a CD3+ en el tumor de los ratones tratados con P39, lo que indica que P39 mejoró la infiltración de células T CD8+ en los tejidos tumorales y mejoró la respuesta inmunitaria del tumor. El equipo también detectó citoquinas IFNγ y GranzymeB en células T CD8+, lo que indica que P39 activó significativamente la actividad antitumoral de las células T CD8+. Según sus hallazgos, los investigadores concluyeron que P39 actúa como un pequeño inhibidor químico prometedor contra el eje PD-1/PD-L1 y tiene el potencial de mejorar la eficacia de la inmunoterapia de las células T.
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