Un nuevo candidato terapéutico devuelve el STING a la inmunoterapia

El potencial para aprovechar el sistema inmunológico de un individuo para tratar el cáncer ha revolucionado el campo de la oncología. Inmunoterapia acuñada, este término general describe varios tipos de tratamiento, incluidos los inhibidores del punto de control inmunitario, los moduladores del sistema inmunitario y las terapias celulares adoptivas. Cada uno activa el sistema inmunológico de una manera diferente para combatir el cáncer.

Un enfoque que se está explorando actualmente consiste en estimular las vías de respuesta inmunitaria innata. Por ejemplo, también se ha demostrado que la vía STimulator of InterferoN Genes (STING), que se sabe que desempeña un papel fundamental en la inmunidad innata en respuesta al ADN viral y bacteriano, promueve respuestas inmunitarias antitumorales.

Por lo tanto, los investigadores están explorando el desarrollo de activadores STING sintéticos como posibles tratamientos contra el cáncer.

Explorando el camino STING

STING es una proteína transmembrana que se encuentra en el retículo endoplásmico (RE) y se expresa ampliamente en células inmunes y no inmunes. La activación de la vía STING ocurre cuando la GMP-AMP sintasa cíclica (cGAS) reconoce y se une al ADN de doble cadena (dsDNA) en el citosol de la célula. Esta unión da como resultado la activación de cGAS y la síntesis subsiguiente del ligando STING de dinucleótido cíclico (CDN), 2′3′ GMP-AMP cíclico (cGAMP). La unión de cGAMP a los dímeros STING activa una cascada de señalización aguas abajo que promueve la transcripción de los genes de defensa del huésped, incluidos los interferones tipo I (IFN) y las citocinas proinflamatorias.

Si bien se sabe que el dsDNA viral y bacteriano activa la señalización inmunitaria dependiente de STING, la investigación muestra que el propio ADN de los tumores también puede estimular la vía de STING y actualmente se están evaluando varios agonistas de CDN de STING en ensayos clínicos en humanos de diversas neoplasias malignas. Sin embargo, los primeros resultados en humanos con un solo agente no han sido tan prometedores como lo predijeron los modelos preclínicos, con una entrega citosólica deficiente, extravasación tumoral y entrega no selectiva como algunas de las limitaciones observadas.

Un equipo de científicos de Codiak Biosciences exploró recientemente el potencial de exoSTING, una vesícula extracelular (EV) diseñada cargada exógenamente con CDN, para mejorar la administración de agonistas de STING. El trabajo fue impulsado por el conocimiento de que los EV son mediadores naturales de la señalización entre las células cancerosas y las células presentadoras de antígenos residentes en tumores (APC), y algunas activan una respuesta de IFN tipo I a través de la vía STING.

Escribiendo en Communications Biology, 1 los investigadores dijeron: «Nuestro objetivo era abordar las limitaciones de CDN mediante el uso de EV como un vehículo de entrega que activaría específicamente la vía STING en APC mientras evitaba la ablación de células T».

exoSTING promueve la vigilancia inmunológica tumoral

El grupo de investigación utilizó numerosas herramientas y técnicas para explorar el potencial in vitro e in vivo de exoSTING. Estos incluyeron el kit de ensayo AlphaLISA® IFN  -β de PerkinElmer, el M-CSF humano recombinante de BioLegend, así como numerosos anticuerpos BioLegend para citometría de flujo, agotamiento in vivo y bloqueo de moléculas de punto de control, así como los productos LEGENDplex de multiplexación basados ​​en citometría de flujo.

En el transcurso de su análisis en profundidad, los investigadores descubrieron que exoSTING mejoraba la potencia de CDN y activaba preferentemente las APC en el microambiente tumoral. También encontraron que exoSTING se retuvo dentro del tumor después de la inyección intratumoral, mejoró las respuestas Th1 locales y el reclutamiento de células T CD8+, y generó inmunidad antitumoral sistémica contra el tumor.

Finalmente, exoSTING administrado en dosis terapéuticamente activas no indujo citoquinas inflamatorias sistémicas, lo que resultó en una ventana terapéutica mejorada. “La potencia mejorada y la ventana terapéutica más amplia de exoSTING deberían permitir estrategias de dosificación optimizadas en la clínica a través de la entrega precisa de CDN”, dijeron los investigadores.

El equipo concluyó: «ExoSTING representa una estrategia novedosa para aprovechar y mejorar la vigilancia inmunológica natural en el TME y puede superar muchas de las limitaciones observadas con la selección de dosis de CDN libres, que actualmente se encuentran en las primeras etapas de desarrollo clínico».

Mejorar la investigación futura

En la búsqueda de la próxima inmunoterapia revolucionaria contra el cáncer, PerkinElmer y su socio, BioLegend, tienen las herramientas para que los científicos continúen explorando las complejidades de este campo con resultados rápidos y precisos.

Tenemos ensayos para examinar la unión de STING, la fosforilación de STING y las proteínas de señalización aguas abajo, la secreción de citoquinas, incluido IFN-β, y una colección de herramientas de análisis de células y proteínas para caracterizar profundamente la biología del cáncer.

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Referencia

  1. Jang, SC, Economides, KD, Moniz, RJ  et al.  ExoSTING, una vesícula extracelular cargada con agonistas de STING, promueve la vigilancia inmunológica del tumor. Comun Biol  4, 497 (2021). https://doi.org/10.1038/s42003-021-02004-5
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